АНТАГОНИСТЫ ОПИАТОВ: ПРИМЕНЕНИЕ
В НАРКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В. М. Булаев
НИИ наркологии МЗ РФ (директор — профессор Н. Н. Иванец)

От редакции
В 4-м номере журнала ...Вопросы наркологии за 1995 год был опубликован обзор К. Э. Воронина и Р. Антона "Применение антагонистов опиатов для лечения алкоголизма", в котором рассмотрены экспериментальные данные о влиянии антагониста опиатов налтрексона на эффекты этанола в ЦНС и высказано предположение об участии опиоидергической, дофаминергической и ГАМК-ергической систем во взаимодействии этанола и налтрексона.
Настоящий обзор, являющийся как бы продолжением предыдущего, содержит сведения о спектре фармакологической активности антагонистов опиатов и результатах применения, главным образом, налтрексона для лечения наркомании, вызываемых морфиноподобными средствами, и алкоголизма.

В начале 70-х годов этого столетия в ЦНС животных были обнаружены рецепторы, связывающие морфин и другие опиоиды. Позднее из экстрактов мозга животных были выделены биологически активные вещества пептидной структуры (энкефалины, эндорфины), которые оказались эндогенными лигандами по отношению к опиатным рецепторам. Они получили название опиоидных пептидов. В настоящее время выделены новые группы опиоидных пептидов (динорфины, неоэндорфины и др.); синтезировано большое число их аналогов, которые применяются, главным образом, в экспериментальных исследованиях. Их изучение способствовало появлению новых направлений в исследовании функции мозга, а также определило новые подходы к лечению ряда нервных и психических заболеваний (1, 3, 5, 17, 45).

На первых этапах исследования локализации и функций опиатных рецепторов было установлено, что они распределяются в структурах спинного и головного мозга, имеющих отношение к проведению и восприятию болевых импульсов. Однако позже опиатные рецепторы были обнаружены в других структурах головного мозга, а также вне ЦНС, что дало основание полагать, что их функции более разнообразны.

В настоящее время большинство исследователей выделяют три основные группы опиатных рецепторов:
- мю-рецепторы (эталонным лигандом является морфин);
- каппа-рецепторы (эталонный лиганд кетоциклазоцин) и
- дельта-рецепторы, лигандами для которых являются эндогенные опиоидные пептиды.
В экспериментальной фармакологии в пределах вышеуказанных групп рецепторов выделяют подгруппу рецепторов (мю1, мю2 дельта1, дельта2, каппа1, каппа2, каппа3), которые специфически реагируют на экзогенные лиганды. Практического значения это более детальное подразделение опиатных рецепторов не имеет (45).

В исследованиях на здоровых испытуемых и больных установлено, что с мю-рецепторами связаны развитие анальгезии, седативного эффекта, угне­тение дыхания, миоз, эйфория, выраженная способность вызывать зависи­мость, ухудшение процессов обучения и памяти, угнетение перистальтики кишечника.
- С каппа-рецепторами связываются развитие седативного эффекта, анальгезии, минимальное угнетение дыхания, незначительная способность вызывать зависимость, дисфория, психотомиметический эффект, ухудшение процессов обучения и памяти.
- Считается, что дельта-рецепторы принимают участие в анальгезии и регуляции некоторых видов поведения пищевого, полового и других (17, 43, 45).

В фармакологическом аспекте все многообразие лигандов опиатных рецепторов можно разделить на 3 группы:
- агонисты (морфин, метадон, героин, фентанил, промедол и др.);
- агонисты-антагонисты (бупренорфин, буторфанол, циклазоцин, налорфин, пентазоцин, трамал);
- антагонисты (налоксон, налтрексон, налмефен) (17, 45).

Как известно, некоторые агонисты, особенно метадон, применяются в зарубежной наркологической практике в программах постепенного лишения наркотиков в процессе лечения больных с зависимостью к морфиноподобным анальгетикам. Поскольку в нашей стране практика назначения наркоманам таких препаратов запрещена, в данном обзоре не рассматривается этот аспект применения агонистов, тем более, что в отечественной литературе имеются публикации на эту тему (2). Применение агонистов-антагонистов, обладающих как анальгетическим, так и налоксоноподобным действием, в качестве поддерживающей терапии изучено недостаточно; не вызывает сомнения только тот факт, что привыкание и зависимость к ним формируются гораздо медленнее, чем к агонистам (45).

Соотношение анальгетической и налоксоноподобной активности в группе агонистов-антагонистов варьирует в значительных пределах. Так, бупренорфин (темгесик) превосходит по анальгетической активности морфин в 30 раз, циклазоцин в 15 раз, буторфанол (стадол) в 3,5 раза. Налоксоноподобная активность этих препаратов составляет соответственно 50%, 75% и 10% от активности налоксона. Пентазоцин (фортрал, талвин) и трамадол (трамал) в этом плане примерно равны (около 20% от активности морфина и около 4-5% от активности налоксона) (4, 17, 45).

Наиболее выраженной налоксоноподобной активностью среди препаратов этой группы обладает налорфин (N-аллилнорморфин), который был синтезирован в 1942г. Налорфин явился первым препаратом, который блокирует почти все эффекты морфина, хотя и сам обладает значительной анальгетической активностью. По современным данным, такой эффект налорфина обусловлен тем, что он одновременно блокирует мю-рецепторы опиатов и стимулирует каппа-рецепторы.

В начале 60-х годов был синтезирован циклазоцин препарат, который примерно в 5 раз превосходит налорфин по антагонистической активности и обладает выраженной анальгетической активностью (примерно в 15-20 раз активнее морфина). Циклазоцин, так же, как и налорфин, блокирует мю-опиатные рецепторы и действует как агонист на каппа-рецепторы. Сходство в механизме действия налорфина и циклазоцина, очевидно, обусловило и сходство вызываемых ими побочных эффектов. Считается, что стимуляция каппа-рецепторов связана с развитием дисфории и психотомиметического эффекта. Именно эти побочные эффекты наиболее выражены у налорфина и циклазоцина, что существенно ограничивает их применение в клинике (43).

В 50-х годах (до появления налоксона) налорфин широко применялся для лечения отравлений, вызванный морфиноподобными препаратами.
Циклазоцин, несмотря на его побочные эффекты, до сих пор используется в некоторых клиниках, главным образом в США, в качестве средства заместительной терапии в схемах постепенного лишения наркотиков (13, 25. 31).

К началу 70-х годов в клинической практике использовались несколько препаратов, обладающих в той или иной степени свойствами антагонистов опиатов. Среди них наиболее ...чистым антагонистом оказался налоксон, который уже был разрешен FDA для применения в качестве антидота для лечения передозировки опиатов (в том числе для устранения угнетения ды­хания, вызванного введением больших доз героина у наркоманов). Налок­сон является высоко активным, но коротко действующим антагонистом (при внутривенном введении 0,4 мг эффект длится от 20 до 40 минут). Налоксон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро метаболизирует-ся в организме (4, 17, 45).

Примерно в то же время фирмой Эндо было синтезировано очень близкое по строению к налоксону соединение (EN 1639A), которое обладало сильным и продолжительным антагонистическим действием, но было лишено недостатков налоксона и нежелательных эффектов циклазоцина. Созданный на основе этого соединения препарат, который получил впоследствии название налтрексон, обладал длительной антагонистической активностью: более 24 часов после приема 50 мг препарата.
В конце 1973 года, после проведения предварительных клинических испытаний, стало очевидно, что налтрексон (далее Н.) в наибольшей степени соответствует требованиям, предъявляемым к оптимальному антагонисту опиатов (разными авторами перечисляется от 10 до 15 таких требований). Основные требования сводятся к наличию следующих свойств (24):
1) способность устранять эйфорию и анальгезию, вызываемую опиатами;
2) отсутствие свойств агониста;
3) отсутствие привыкания к антагонистическому действию препарата;
4) отсутствие выраженных побочных эффектов и токсических проявлений при длительном применении;
5) легкий путь введения (без использования инвазивных методов);
6) значительная продолжительность антагонистического действия при однократном приеме (24 и более часов).

Первые клинические испытания Н., посвященные преимущественно изучению зависимости между дозировкой и активностью препарата (использовались дозы от 20 до 200 мг в сутки), позволили установить, что в дозах 30-50 мг в сутки он значительно ослабляет или блокирует эффект 25 мг героина при внутривенном введении (31, 37, 46).
Проведенные впоследствии расширенные клинические испытания Н. на сотнях больных, в том числе двойным слепым плацебо контролируемым методом, с продолжительностью применения препарата до 100 недель в дозах от 350 до 450 мг в неделю, позволили сделать заключение о его хорошей переносимости и высокой эффективности (13, 23, 47, 49).
На основании анализа 1005 историй болезни специалисты NIDA установили, что 584 больных (58%) оставались на лечении Н. месяц и более; 118 (10%) больных 6 месяцев и более. Только у 53 больных (5,3%) Н. был отменен, в основном вследствие побочных эффектов со стороны ЖКТ (тошнота, боли в эпигастральной области).
Из других, достаточно редких побочных эффектов Н. следует отметить дисфорию, гиперальгезию, несущественные изменения секреции некоторых гормонов (например, тестостерона).
В последние годы появились сообщения о том, что применение Н. в дозах 250-300 мг в сутки (превышающих средние терапевтические дозы в 4-5 раз) может вызвать токсическое поражение печени. Существенно отметить, что указанный побочный эффект приема Н. в этих дозах является обратимым.

Индивидуальные свойства Н. (фармакодинамика, фармакокинетика, метаболизм, взаимодействие с другими препаратами) характеризуются следующими показателями.
Н. является активным конкурентным антагонистом опиатных рецепторов. По антагонистическому эффекту у человека он в 17 раз превосходит налорфин. У подавляющего числа больных Н. оказывает выраженный анта­гонистический эффект в дозах 30-50 мг в сутки; с увеличением дозы продолжительность эффекта увеличивается. Так, у больных, получавших предварительно 100 мг Н. внутрь, последующее внутривенное введение 25 мг героина приводило к 96% блокаде героина через 24 часа, на 87% через 48 часов и на 47% через 72 часа (результаты получены в сравнении с плацебо) (33, 52).
После приема внутрь Н. быстро всасывается из ЖКТ; у большинства больных пик концентрации в крови отмечается, как правило, через час после введения препарата. В организме Н. быстро метаболизируется. Основным фармакологически активным метаболитом препарата является 6-налтрексол, с которым главным образом и связан длительный антагонистический эффект Н. Выводятся Н. и его метаболиты в основном с мочой (от 40 до 60%) (15, 56).

Важной особенностью препарата является отсутствие привыкания к его антагонистическому действию в течение года и более длительного времени регулярного применения.
Стандартная терапевтическая доза Н. 50 мг в сутки; после 2-3 недельного применения возможен переход на назначение препарата 3 раза в неделю (100; 100 и 150 мг соответственно в понедельник, среду и пятницу).

Взаимодействие Н. с другими препаратами изучено недостаточно. Имеются литературные данные, свидетельствующие о том, что не меняется переносимость Н. в комбинации с препаратами лития, трициклическими антидепрессантами, некоторыми нейролептиками.

Большинство исследователей относят Н. к т. н. ...чистым антагонистам опиатов. Вместе с тем, выявленный в клинике некоторыми авторами после введения Н. слабо выраженный миоз позволил высказать предположение, что Н. обладает и слабым агонистическим эффектом по отношению к опиатным рецепторам, принимающим участие в регуляции тонуса зрачка. Однако возможно, что этот эффект связан с действием одного из метаболитов Н. нороксиморфонолом, который действительно обладает морфиноподобными свойствами (52).

Уже на начальных этапах клинических испытаний Н. было отмечено, что эффективность лечения препаратом значительно повышается при его сочетании с психотерапией, которое довольно подробно было проанализировано специалистами NIDA еще в 1979-80 гг. (44, 47).
В качестве примера можно привести результаты исследований двух групп авторов, в которых оценивали эффективность монотерапии Н. и сочетания Н. с психотерапией. В первом исследовании, проведенном на 67 наркоманах (средний срок приема героина 8 лет), Н. назначали по стандартной схеме 3 раза в неделю (общая доза 350 мг). Каждый прием препарата сопровождался сеансом групповой психотерапии (в течение часа) с целью формирования у больных установок на позитивное изменение образа жизни, привычек и своего окружения в свободном от героина состоянии. Установили, что больные, получавшие только Н., удерживались на лечении в среднем 44 дня, а в группе, получавшей психотерапию, 85 дней (14).
Во втором исследовании на 65 больных с зависимостью к опиатам, проведенном по сходной схеме, изучалась эффективность Н. (350 мг в неделю в течение 16 недель) и его сочетания с психотерапией, сеансы которой проводились каждую неделю в присутствии членов семьи в течение 90 минут. Основными целями психотерапии были: создание атмосферы взаимотерпимости в семье, помощь родителям и супругам в регулировании поведения больных; поддержка адекватных установок семьи в отношении работы и образования; другие темы, связанные с семьей. Результаты испытания свидетельствуют о том, что 60% больных на фоне комбинированного применения Н. с психотерапией удерживались на лечении 3 месяца и более; в то время, как при монотерапии Н. этого достигали только 20% испытуемых (7).

Накопленный к настоящему времени более чем 25-летний опыт применения Н. для профилактики рецидивов наркомании, вызываемых морфиноподобными препаратами, свидетельствует о выраженной эффективности препарата и его хорошей переносимости при длительном применении (1 год и более) (26).

Если целесообразность применения антагонистов опиатов для лечения вызываемых опиатами передозировок (налоксон), а также для профилактики рецидивов у больных с зависимостью к морфиноподобным препаратам (налтрексон) с фармакологической точки зрения не вызывает никаких вопросов, то обоснованность применения налтрексона для лечения алкоголизма нуждается в определенных комментариях.

Начиная с конца 70-х годов, когда были сформулированы основные положения об эндогенной опиоидной системе, появились сотни публикаций, в которых рассматривались различные аспекты взаимосвязи между опиатными рецепторами, опиоидными пептидами и этанолом. Был опубликован ряд обзорных работ на эту тему; одной из наиболее подробных является работа К. Блюм "Алкоголь и опиаты: обзор общих механизмов", опубликованная в 1980 г. Несколько подобных обзоров появилось и в 90-х гг. (6, 20, 28, 55).

Следует особо остановиться на сообщении В. Дэвис, М. Уолш, появившемся в журнале "Сайнс" в 1990 г. На основании экспериментальных данных, полученных на гомогенате ствола головного мозга крыс, авторы пришли к заключению, что этанол и ацетальдегид значительно увеличивают образование из метаболита дофамина тетрагидропапавералина (ТГП), который является промежуточным продуктом в биосинтезе морфина в опийном маке. При внутривенном введении крысам меченного ТГП последний подвергался биотрансформации с образованием таких алкалоидов, как морфин и норморфин. Результаты исследования позволили авторам предположить, что в основе зависимости к алкоголю лежит образование в организме морфиноподобных анальгетиков (16).

Общеизвестное сходство спектра фармакологической активности алкоголя и морфиноподобных анальгетиков (способность вызывать анальгезию, эйфорию, а в больших дозах наркоз и угнетение дыхания, при длительном применении формировать зависимость, а при резком прекращении синдром отмены) было подробно изучено на различных экспериментальных моделях в сравнении с эндорфином и другими опиоидными пептидами.

По результатам экспериментов большинство исследователей пришли к выводу, что опиоидергическая система играет существенную роль в формировании зависимости к этанолу (19, 20, 21, 28).

Из наиболее интересных данных следует отметить выявление способности морфина в небольших дозах усиливать потребление этанола животными на соответствующих моделях, в то время как антагонисты опиатов налоксон и налтрексон уменьшают его потребление (18, 21, 53, 57). Было также показано, что этот эффект Н. связан с блокадой дельта-опиатных рецепторов (29).

При более детальном изучении ТГП (эндогенное соединение, образующееся в результате взаимодействия в организме ацетальдегида и метаболита дофамина) выяснилось, что он обладает анальгетическим и некоторыми другими морфиноподобными эффектами, связанными с воздействием как на центральные, так и на периферические опиатные рецепторы. При этом ...центральные и периферические эффекты ТГП блокировались налоксоном (9, 10).

Помимо ТГП в организме были обнаружены другие эндогенные соединения, обладающие морфиноподобным действием: салсолинол и тетрагидро-бета-карбоин (продукт конденсации ацетальдегида и метаболитов серотонина), которые, как предполагают, играют определенную роль в формировании алкоголизма.

Как бы ни были интересны результаты изучения взаимодействия этанола и опиоидергической системы, полученные в экспериментах на животных, несомненно больший интерес вызывают результаты изучения этого взаимодействия в исследованиях на здоровых испытуемых или на больных.

Подтверждением влияния этанола на опиоидергическую систему человека являются исследования Д. Набер с соавт. и С. Борг с соавт.
В первой работе у здоровых испытуемых изучали влияние алкоголя (80%-й ром в дозе 1 мл/кг веса) на содержание бета-эндорфина в плазме крови. Установили, что однократный прием алкоголя через 60 мин. увеличивает в 4 раза содержание этого вещества по сравнению с исходным уровнем. Пик его концентрации в плазме совпадал (по субъективной оценке испытуемых) с ощущением наибольшего ...комфорта от приема алкоголя (34).
Во втором исследовании у 39 алкоголиков определяли содержание бета-эндорфина (фракция 2) в спинномозговой жидкости в период опьянения, во время синдрома отмены, а также через 1 и 3 недели после поступления в госпиталь. Оказалось, что его содержание снижалось в 3-4 раза при синдроме отмены (12).

Эти и другие исследования дают основание предполагать, что ощущения эйфории и дисфории, обусловленные приемом или лишением алкоголя, коррелируют с повышением или понижением содержания бета-эндорфина в организме (20, 36).

Наиболее весомым аргументом в пользу участия опиоидергической системы в эффектах этанола являются результаты клинических исследований, проведенных в США несколькими группами авторов в 1991-92 гг. В этих исследованиях, проведенных по сходному протоколу, изучалось влияние длительно действующего антагониста опиатов налтрексона на течение алкоголизма.

В Университете Пенсильвании Дж. Волпичелли и др. (54) у 70 алкоголиков в условиях двойного слепого контроля в сравнении с плацебо изучали влияние приема Н. (50 мг в сутки) на протяжении 12 недель на течение заболевания. В группе, получавшей Н., рецидивы болезни были отмечены у 23% испытуемых, а в группе, получавшей плацебо, у 54,3%. Препарат хорошо переносился, лишь у 2 больных отметили тошноту и у одного обострение артрита. Сделано заключение, что Н. является безопасным и эффективным средством для предотвращения рецидивов (рецидивом авторы считают прием 5 стандартных доз алкоголя за один эпизод у мужчин и 4 у женщин; стандартная доза алкоголя соответствует 150 мг вина).

В Университете Коннектикута С. О. Маллей и др. (40) в условиях аналогичного исследования назначали Н. в комбинации с психотерапией 97 больным алкоголизмом. Психотерапия направлялась на формирование установки на исключение или саморегулирование ситуаций повышенного риска и снижения возможности рецидива. Установили, что на фоне приема Н. и психотерапии 60% больных не принимали алкоголь более 12 недель, а в группе плацебо с психотерапией только 20%. Н. также значительно снижал тягу к алкоголю.

Проведенные впоследствии как в США, так и в других странах клинические испытания эффективности Н. при алкоголизме подтвердили результаты первых исследований (8, 11, 26, 37, 39, 41, 48, 50, 51, 55).
Если обобщить результаты этих работ, то основные эффекты Н. сводятся к следующему:
1) уменьшение вызываемой алкоголем эйфории;
2) ослабление влечения к алкоголю;
3) уменьшение потребления алкоголя (в 2-3 раза);
4) уменьшение частоты рецидивов (примерно в 2 раза).

Положительная оценка ведущими специалистами эффективности Н. была в конце 1994 года оформлена официальным решением FDA, которая рекомендовала применение этого препарата для лечения алкоголизма.

Положительные результаты применения Н. в клинике алкоголизма, а также данные многочисленных исследований на животных по взаимодействию этанола, опиатов, опиоидных пептидов и их антагонистов позволили ряду авторов сформулировать несколько гипотез патогенеза алкоголизма, в которых ведущая роль отдается опиоидергической системе (20, 36). Суть этих гипотез сводится к следующему:

1. Гипотеза опиоидной избыточности предполагает, что предрасположенность к потреблению чрезмерных количеств алкоголя является биологически детерминированной и что она зависит от повышенной активности эндогенной опиоидной системы. Прием алкоголя увеличивает активность этой системы, что, в свою очередь, приводит к чрезмерному потреблению этанола.

2. Гипотеза опиоидной компенсации предполагает, что предрасположенность к алкоголизму биологически детерминирована, но связана с недостаточной активностью эндогенной опиоидной системы. Алкоголь компенсирует дефицитарность этой системы, стимулируя в конечном итоге чрезмерное потребление алкоголя.

3. Гипотеза опиоидной чувствительности к этанолу предполагает, что исходный (высокий или низкий) уровень эндогенной опиоидной активности не связан с потреблением алкоголя. Учитывается установленный факт, что прием алкоголя повышает активность этой системы, в связи с чем формируется положительный подкрепляющий эффект приема алкоголя и, в конечном итоге, стимулируется его чрезмерное потребление (20, 50).

Указанные гипотезы довольно упрощенно, механистически трактуют сложное взаимодействие между этанолом и эндогенной опиоидной системой, но они отражают важную роль последней в патогенезе алкоголизма и стимулируют дальнейшие экспериментальные и клинические исследования в этом направлении.

Проведены клинические исследования применения для лечения алкоголизма нового препарата из группы антагонистов опиатов налмифена. С помощью двойного слепого способа в сравнении с плацебо установлено, что по эффективности он превосходит Н. (32).

Результаты последних экспериментальных исследований с использованием антагонистов опиатов, которые избирательно (в отличие от налоксона и налтрексона) блокируют определенные рецепторы опиатов (19, 29, 43, 45), дают основание предполагать появление в будущем новых высокоэффективных препаратов для лечения алкоголизма и наркомании, вызываемых морфиноподобными средствами.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ашмарин И. П.//Ж. эволюц. биохим. физиол. 1982. Т. 18. С. 3 1.
2. Бабаян Э. А., Булаев В. М.//Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1989. Т. 89. С. 134  139.
3. Булаев В. М. Рецепторы опиатов и их лиганды. М.: ВИНИТИ: Итоги науки. Фармакология. 1982. Т. 13. С. 101 184.
4. Булаев В. М., Орлова Э. К.//Хим. фарм. журнал. 1981. Т. 11. С. 9 19.
5. Вартанян М. Е., Лидеман Р. Р.//Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корса­кова.  1978. Т. 78. С. 519 529.
6. Anton R. P., Kranzler H. R., Meyer R. F.//Clinical Neuroscience. 1995. V. 3. P. 145   154.
7. Anton R. F., Hogan I., Jalali В. et al.//Drug Alcohol. Depend. 1981. V. 8. P. 157  168.
8. Balldin J., Berglund M., Borg S. et al.//Alcohol Alcohol. 1997. V. 32. P. 325 332.
9. Blum K.//Advances in Neurotoxicology.-Oxford, 1980. Р. 71 90.
10. Blum К., Hamilton M. G., Wallan Y. E.//In: Alcohol and opiates: neurochemical and behavioral mechanisms. NY, 1977. P. 205 236.
11. Bohn M. Y. Kranzler H. К., Beazonglu D. et al.//Amer. J. Addict. 1994. V. 3. P. 91   99.
12. Borg S., Kvande H., Rydberg U. et al.//Psychopharmacology. 1982. V. 78. Р. 101  103.
13. Brahen L. S., Capone Т., Wiechert V. et al.//Arch. Gen. Psychiatry. 1977. V.
34. P. 1183 1184.
14. Callahan F. J., Rawson R. K., Me Cleave В. et al.//Int. Addict. 1980. V. 15. P. 795 807.
15. Cone E. J., Gorodetzky С. W., Jeh S. Y.//Drug Metab. Dispos. 1974. V. 2 P. 506 512.
16. Davis V. E., Walsh M. J.//Science. 1970. V. 167. Р. 1005 1007.
17. Freye E. Opioid agonists, antagonists and mixed narcotic analgesics. Springer-Verlag, 1987.
18. Froehlich J. C., Harts J., Lumeng L. et al.//Pharmacol. Biochem. Behav. 1990 V
35. P. 385 390.
19. Froehlich J. С., Zweifel M., Harts J. et al.//Psychoparmacology. 1991. V. 103. P. 467  472.
20. Froehlich J. C., Li T. K.//In; Recent developments in alcoholism. VII. NY, 1993. P. 187  205.
21. Gianoulakis C.//Experientia.  1989. V. 45. Р. 428 435.
22. Gianoulakis C.//J. Psychiatry-Neurosci.  1993. V. 18. Р. 148  156.
23. Hollister L. E., Schwin R. L., Kasper P.//Drug Alcohol. Depend. 1977. V. 2. P. 203  209.
24. Julius D. A.//Am. J. Psychiatry. 1979. V. 136. Р. 782 786.
25. Kleber H., Kinsella K„ Riordan C. et al.//Arch. Gen. Psychiatry. 1974. V. 30. P. 37   42.
26. Kleber H. D., Kosten Т. К., Caspari J. et al.//Biol. Psychiatry.  1У85.  v. /. P. 66  72.
27. Kleber H. D., Kosten Т. R.//J. Clin. Psychiatry.  1984. V. 45. P.29 38.
28. Kranzler H. R., Anton R. F.//J. Consult. Clin. Psychol. 1994. V. 62. P. 1116 1126.
29. Le A. D., Pouls С. X., Quah В., et al.//Brain Res. 1993. V. 630. P. 330 332.
30. Martin W„ Jasinski D., Mansky P.//Arch. Gen. Psychiatry, 1973, V. 28, P. 784 791.
31. Martin W. R., Gorodetsky С. W., McClane Т. K.//Clin. Pharmacol. Ther. 1966. V. 7.  P. 455  465.
32. Mason В. J., Rivo Е. С., Morgan R. О. et al.//Alcohol. Clin. Exp. Res. 1994. V. 18.  P. 1162  1167.
33. Meyer M. С., Straeghn А. В., Lo M. W. et al.//J. Clin Psychiatry. 1984. V. 45 (September suppl.) P. 15  19.
34. Naber D., Soble M. G., Pickar D.//Pharmacopsychiatr. 1981. V. 14. P. 160 161.
35. ObiBrien С. P.//ln: Textbook of substance abuse treatment. APP, 1994. P. 223 236.
36. ObiBrien С. P.//ln: Molecular basis of alcohol use and abuse. Basel, 1994. P. 349  359.
37. ObiBrien С. Р., Greenstein R. A., Mintr J. et al.//Am. J. Drug Alcohol Abuse. 1975. V. 2.  P. 365  377.
38. ObiBrien С. P.//J. Clin. Psychiatry.  1984. V. 45 (September suppl.). P. 3 58.
39. ObiMalley S. S.//J. Clin. Psychiatry. 1995. V. 56 (Suppl. 7). Р. 30 38.
40. ObiMalley S. S., Jaffe A. J., Chang С. et al.//Arch. Gen. Psychiatry. 1992. V. 49.  P. 881  887.
41. ObiMalley S. S., Jaffe A. J., Chang С. et al. Arch. gen. Psychiatry. 1996. V. 53. P. 217  224.
42. ОыМаИеу S, S., Jaffe A. J., Rode S. et al.//Am. J. Psychiatry. 1996. V. 153. P. 281  283.
43. Pan Z. Z.//Trends in Pharmacol. Sci. 1998. V. 19. Р. 94 98.
44. Rawson R. A., Glaser M., Callahan E. J. et al.//ln: NIDA Research Monograph 25. 1979.   P. 26  43.
45. Reisine Т., Pasternak G.//ln: Pharmacological basis of therapies. Goodam Gilman, 9 ed., 1995. P. 521 564.
46. Resnick R. В., Volavka J., Freeman A. M., et al.//Am. J. Psychiatry. 1974. V. 131.   Р. 646 650.
47. Resnik R. B„ Washton A. M., Stone-Washton N.//ln: NIDA Research Monograph 34.  1980.  P. 109  115.
48. Sinclair D.//Psychiatria Fennica.  1997. V. 28.  Р. 76 97.
49. Stone-Washton N., Resnick R. В., Washton A. M.,//ln: NIDA Research Monograph 41.  1981.  Р.505 507.
50. Swift R. M.//J. Clin. Psychiatry.  1995. V. 56 (suppl. 7). Р. 24 29.
51. Swift R. M., Whelihan W., Kuznelsov D. et al.//Am. J. Psychiatry. 1994. V. 151.  P. 1463  1467.
52. Verebey К., Volavka J., Mul S. J. et al.//Clin. Pharmacol. Ther. 1976. V. 20. P. 315 328.
53. Volpicelli J. R., Davis M. A., Olgin J. E.//Life Sciences. 1986. V. 38. P. 841 847.
54. Volpiecelli J. R., Alterman A. 1., Hagashida M. et al.//Arch. Gen. Psychiatry. 1992.  V. 49.  P. 876  880.
55. Volpicelli J. R., Clay K. L, Watson N. Т., et al.//Alcohol Health Research World. 1994.  V. 18.   P. 272  278.56. Wall M. E., Brine D. K., Peree-Reyes M.//Drug Metab. Dispos. 1981. V. 9. P. 369 375.